Tuvo que esperar varios años y ser persistente, para que al fin a su proyecto lo dieran por válido.
Por fin, finalizados todos los preparativos, la expedición salió de Huelva el 3 de agosto de 1492, con las carabelas La Pinta y La Niña, y la nave Santa María, con una tripulación de unos 90 hombres.
Hizo una primera parada en las Islas Canarias para hacer unos cambios de última hora en la carabela La Pinta.
La expedición no resultó fácil para nadie y durante la misma hubo varios conatos de motines debido a lo mucho que estaba durando el viaje sin ver por ningún lado tierra. Hasta tal punto era el cansancio y el descontento de los tripulantes, que el 10 de octubre decidieron que solo iban a esperar 3 días más como mucho para ver si llegaban a avistar tierra, porque sino regresarían a España.
El 12 de octubre, cuando la tripulación ya estaba inquieta por la larga travesía sin llegar a ninguna parte, el grumete Rodrigo de Triana dio el famoso grito de: "¡tierra a la vista!".
Llegaron a una isla llamada Guanahani a la que rebautizó como «San Salvador», en el archipiélago de las Bahamas.